Гемофилия. Причины, симптомы, виды, диагностика и лечение гемофилии.

Проблему, при которой плохо сворачивается кровь, называют нарушением свертываемости крови. Она вызывается тем, что не происходит нормально закупорка сосудов при их повреждении.

Когда все хорошо, то при кровотечении в месте раны кровь начинает сгущаться, что предотвращает большую ее потерю. Но иногда этот сложный механизм не срабатывает, и это приводит к сильному или длительному кровотечению.

Когда кровь плохо сворачивается, то это не всегда приводит к наружной ее потере. Это также может проявляться в виде кровоизлияний под кожу или в головной мозг.

Общие сведения

Система свертывания крови — это сложный последовательный каскад реакций, происходящих в организме, который направлен на остановку кровотечения. Процесс свёртывания — важная защитная реакция организма, благодаря которой поддерживается постоянный объём циркулирующей крови. В системе гомеостаза участвуют множество компонентов, основные из которых указаны на рисунке ниже.
Факторы свертывания находятся в крови в неактивном состоянии. Если кровеносный сосуд травмируется, запускается процесс свертывания, и все факторы последовательно активируются и обеспечивают формирование сгустка. Сам непосредственный процесс свертывания связан с превращением белка фибриногена (фактор I) в нерастворимый фибрин.

Коагулопатией называется болезнь, вернее группа заболеваний или состояний, в основе которых лежит нарушение свертываемости крови. Клиническим признаком коагулопатии является кровотечение. Приобретенные коагулопатии — самые часто встречаемые синдромы. При этом плохая свертываемость крови может быть обусловлена патологией разных звеньев системы свертывания: фибрин, тромбоциты или факторы свертывания крови. Если какое-либо звено этой системы не функционирует или отсутствует, то у человека будет продолжительное кровотечение и разовьется критическое состояния. Среди коагулопатий есть врожденные состояния и заболевания (гипофибриногенемия (дефицит I фактора), афибриногенемия, гемофилия А, болезнь Виллебранда, гемофилия В) так и приобретенные синдромы, возникающие при различных септических состояниях и заболеваниях почек и печени.

1.Что такое гемофилия и ее причины

Гемофилия

– это заболевание крови, при котором кровь не сворачивается должным образом. Как правило, это происходит потому, что в организме больного гемофилией не хватает определенного фактора свертывания. А значит, остановить кровотечение может быть сложно. Причем это может касаться как обычного кровотечения от ран и падений, так и кровотечения в ходе каких-то операций. Бывает и так, что у некоторых людей с гемофилией начинается внутреннее кровотечение без видимых причин.

Есть два основных типа гемофилии:

• Гемофилия А
  обусловлена отсутствием активного фактора свертываемости крови VIII. По статистике, примерно 1 из 5000 младенцев мужского пола рождается с гемофилией А-типа. Фактор свертываемости крови VIII – это белок плазмы. Чем больше его дефицит, тем тяжелее симптомы гемофилии.
• Гемофилия В
  (болезнь Кристмаса) вызвана отсутствием в организме активного фактора свертываемости крови IX. Эта форма гемофилии встречается реже и диагностируется примерно у 1 из 30 000 младенцев мужского пола.

Гемофилия обычно передается по наследству и почти всегда ей заболевают мужчины. В очень редких случаях у человека может развиться гемофилия без наследственной предрасположенности. Это называется приобретенная гемофилия, и она встречается и у мужчин, и у женщин.

Причины гемофилии

Гемофилия и А и В типа появляются из-за дефекта в паре хромосом, который влияет на наличие в организме определенного фактора свертываемости крови и то, как он работает. В случае с приобретенной гемофилией фактор свертываемости крови перестает работать так, как нужно, потому что его начинают атаковать антитела, которые вырабатывает сам организм.

Обязательно для ознакомления! Помощь в лечении и госпитализации!

Патогенез

В патогенезе геморрагического синдрома присутствует:

• повреждение клеток эндотелия сосудов медиаторами воспаления или эндотоксином;
• активация протеина С, который ингибирует ФV и ФVIII и подавляет синтез ингибитора активатора плазминогена (последний способствует переходу плазминогена в плазмин, который расщепляет фибрин тромба);
• активация фибринолиза, которая играет роль в развитии не останавливающихся кровотечений и истощение ф I, II, V, VIII, ХIII;
• накопление в крови метаболитов, обладающих антикоагулянтным действием.

В патогенезе уремической тромбоцитопатии имеет значение недостаточность тромбоцитов, которая связана с действием токсических метаболитов плазмы. Кроме того, больным с уремией выполняют процедуру экстракорпорального кровообращения, при которой возникает дисфункция тромбоцитов из-за взаимодействия их с трубками и мембранами аппарата. При этом тромбоциты активируются и освобождают гранулы (дегрануляция тромбоцитов). Тромбоцитарная дисфункция вызывает настолько выраженное кровотечение, что требуется переливание тромбоцитарной массы.

Лекарственная тромбоцитопения связана с взаимодействием препарата (или его метаболита) и гликопротеина мембраны тромбоцита. В результате такого взаимодействия образуется иммуногенный комплекс — гликопротеин-препарат. Измененные тромбоциты удаляются из кровотока клетками РЭС. При лекарственной тромбоцитопении повышается уровень IgG и связанные тромбоцитами антитела к препарату. В основе идиопатической пурпуры — выработка антител против антигенов вируса. Тромбоциты повреждаются, адсорбируя на своей мембране вирусный антиген или же иммунный комплекс вирус-антитело.

Регуляция системы свертывания

Рисунок 6. Вклад внешней и внутренней теназы в формирование фибринового сгустка в пространстве. Мы использовали математическую модель, чтобы исследовать, как далеко может простираться влияние активатора свертывания (тканевого фактора) в пространстве. Для этого мы посчитали распределение фактора Xa (который определяет распределение тромбина, который определяет распределение фибрина). На анимации показаны распределения фактора Xa, произведенного внешней теназой (комплексом VIIa–TF) или внутренней теназой (комплексом IXa–VIIIa), а также общее количество фактора Xa (заштрихованная область). (Вставка показывает то же самое на более крупной шкале концентраций.) Можно видеть, что произведенный на активаторе фактор Xa не может проникнуть далеко от активатора из-за высокой скорости ингибирования в плазме. Напротив, комплекс IXa–VIIIa работает вдали от активатора (т.к. фактор IXa медленнее ингибируется и потому имеет большее расстояние эффективной диффузии от активатора), и обеспечивает распространение фактора Xa в пространстве.

[9]

Сделаем следующий логический шаг и попробуем ответить на вопрос — а как описанная выше система работает?

Каскадное устройство системы свертывания

Начнем с каскада — цепочки активирующих друг друга ферментов. Один фермент, работающий с постоянной скоростью, дает линейную зависимость концентрации продукта от времени. У каскада из N ферментов эта зависимость будет иметь вид tN, где t — время. Для эффективной работы системы важно, чтобы ответ носил именно такой, «взрывной» характер, поскольку это сводит к минимуму тот период, когда сгусток фибрина еще непрочен.

Запуск свертывания и роль положительных обратных связей

Как упоминалось в первой части статьи, многие реакции свертывания медленны. Так, факторы IXa и Xa сами по себе являются очень плохими ферментами и для эффективного функционирования нуждаются в кофакторах (факторах VIIIa и Va, соответственно). Эти кофакторы активируются тромбином: такое устройство, когда фермент активирует собственное производство, называется петлей положительной обратной связи.

Как было показано нами экспериментально и теоретически, положительная обратная связь активации фактора V тромбином формирует порог по активации — свойство системы не реагировать на малую активацию, но быстро срабатывать при появлении большой. Подобное умение переключаться представляется весьма ценным для свертывания: это позволяет предотвратить «ложное срабатывание» системы.

Роль внутреннего пути в пространственной динамике свертывания

Одной из интригующих загадок, преследовавших биохимиков на протяжении многих лет после открытия основных белков свертывания, была роль фактора XII в гемостазе. Его дефицит обнаруживался в простейших тестах свертывания, увеличивая время, необходимое для образования сгустка, однако, в отличие от дефицита фактора XI, не сопровождался нарушениями свертывания.

Один из наиболее правдоподобных вариантов разгадки роли внутреннего пути был предложен нами с помощью пространственно неоднородных экспериментальных систем. Было обнаружено, что положительные обратные связи имеют большое значение именно для распространения свертывания. Эффективная активация фактора X внешней теназой на активаторе не поможет сформировать сгусток вдали от активатора, так как фактор Xa быстро ингибируется в плазме и не может далеко отойти от активатора. Зато фактор IXa, который ингибируется на порядок медленнее, вполне на это способен (и ему помогает фактор VIIIa, который активируется тромбином). А там, куда сложно дойти и ему, начинает работать фактор XI, также активируемый тромбином. Таким образом, наличие петель положительных обратных связей помогает создать трехмерную структуру сгустка.

Путь протеина С как возможный механизм локализации тромбообразования

Активация протеина С тромбином сама по себе медленна, но резко ускоряется при связывании тромбина с трансмембранным белком тромбомодулином, синтезируемым клетками эндотелия. Активированный протеин С способен разрушать факторы Va и VIIIa, на порядки замедляя работу системы свертывания. Ключом к пониманию роли данной реакции стали пространственно-неоднородные экспериментальные подходы. Наши эксперименты позволили предположить, что она останавливает пространственный рост тромба, ограничивая его размер.

Классификация

Коагулопатии делятся на наследственные и приобретенные.

• Наследственные формы связаны с генетически обусловленными изменениями стенок сосудов, аномалиями тромбоцитов и плазменных факторов крови. К наследственным коагулопатиям относится гемофилия А, болезнь Виллебранда, гемофилия В, дефицит различных факторов свертываемости.
• Приобретенные формы чаще всего связаны с поражением сосудов различной этиологии (иммунной, токсикоинфекционной и дисметаболической), поражением тромбоцитов, патологией факторов свертывающей системы и комбинацией всех этих факторов.

Различают следующие виды приобретенной коагулопатии:

• Нарушения тромбоцитарного гемостаза. Сюда относятся тромбоцитопении различного происхождения (связанная со снижением продукции тромбоцитов, связанная с повышенным их разрушением, обусловленная не иммунными причинами и иммунными — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура), HELLP- и гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопатии. При тромбоцитопении может первично поражаться тромбоцитарный росток, тромбоциты могут перераспределяться и скапливаться в селезенке, а в крови их будет недостаточное количество. Также тромбоциты могут в большом количестве разрушаться (при красной волчанке и тромбоцитопенической пурпуре). Кроме тоготромбоциты могут потребляться в большом количестве при образовании тромбов (например, при ДВС- синдроме). Тромбоцитопатии характеризуются выработкой аномальных тромбоцитов, функция которых нарушена. Примером тромбоцитопатии служит болезнь Виллебранда и тромбастения Гланцманна.
• Виды коагуляционных нарушений. В эту группу входят нарушения гемостаза, связанные с передозировкой антикоагулянтов (гепарина, варфарина), гемодилюционная коагулопатия, витамин К-зависимые (при нарушении функции печени, плохом всасывании витамина К, приеме некоторых медикаментов).
• Коагуляционно-тромбоцитарные (смешенные) нарушения, развившиеся на фоне недостаточности печени и почек (печеночная и уремическая коагулопатия).
• Отдельно выделяется ДВС-синдром.

В системе свертывания крови важную роль играет фибриноген (фактор I). В норме его содержание 2-4 г/л. Часто у больных определяется гипофибриногенемия — снижение уровня фибриногена. Это состояние может быть наследственным, но чаще приобретенным, по причине недостаточного образования этого белка печени при ее поражении или повышенного растворения его (фибринолиз). При этом состоянии свертывание крови замедляется и в результате образуется рыхлый распадающийся сгусток. Проявляется гипофибриногенемия образованием синяков при незначительной травме, различными кровотечениями.

Однако у большинства пациентов сниженный уровень фибриногена никак не проявляется. Снижение уровня этого белка отмечается при циррозе, некрозе печени, метастазах в костный мозг, лейкозах, шоке, анемии, эклампсии, преждевременной отслойке плаценты, осложненных родах, сепсисе. Причиной острой гипофибриногенемии является внутрисосудистое свертывание крови, когда фибриноген усиленно потребляется. Многим пациентам со сниженным уровнем фибриногена лечение не требуется. Обильные менструации у женщин предотвращаются гормональными средствами и антифибринолитическими препаратами.

Афибриногенемия — полное отсутствие фибриногена в крови при нормальном уровне тромбоцитов. Это генетически обусловленное заболевание, но встречается очень редко. При этом состоянии любая травма приводит к кровотечению, гематомам, кровоизлияниям в суставы. Стоматологические манипуляции и операции сопровождаются значительной кровопотерей. Дети редко доживают до взрослого возраста. В лечении этой патологии применяется заместительная терапия: введение концентрата фибриногена, криопреципитата и свежезамороженной плазмы.

Как исследовать свертывание?

Для изучения свертывания создаются различные модели — экспериментальные и математические. Что именно они позволяют получить?

С одной стороны, кажется, что самым лучшим приближением для изучения объекта является сам объект. В данном случае — человек или животное. Это позволяет учитывать все факторы, включая ток крови по сосудам, взаимодействия со стенками сосудов и многое другое. Однако в этом случае сложность задачи превосходит разумные границы. Модели свертывания позволяют упростить объект исследования, не упуская его существенных особенностей.

Попытаемся составить представление о том, каким требованиям должны отвечать эти модели, чтобы корректно отражать процесс свертывания in vivo.

В экспериментальной модели должны присутствовать те же биохимические реакции, что и в организме. Должны присутствовать не только белки системы свертывания, но и прочие участники процесса свертывания — клетки крови, эндотелия и субэндотелия. Система должна учитывать пространственную неоднородность свертывания in vivo: активацию от поврежденного участка эндотелия, распространение активных факторов, присутствие тока крови.

Рассмотрение моделей свертывания естественно начать с методов исследования свертывания in vivo. Основа практически всех используемых подходов такого рода заключается в нанесении подопытному животному контролируемого повреждения с тем, чтобы вызвать гемостатическую или тромботическую реакцию. Данная реакция исследуется различными методами:

• наблюдение за временем кровотечения;
• анализ плазмы, взятой у животного;
• вскрытие умерщвленного животного и гистологическое исследование;
• наблюдение за тромбом в реальном времени с использованием микроскопии или ядерного магнитного резонанса (рис. 4).

Рисунок 4. Формирование тромба in vivo в модели тромбоза, индуцированного лазером. Эта картинка воспроизведена из исторической работы, где ученые впервые смогли пронаблюдать развитие тромба «вживую». Для этого в кровь мыши впрыснули концентрат флуоресцентно меченных антител к белкам свертывания и тромбоцитам, и, поместив животное под объектив конфокального микроскопа (позволяющего осуществлять трехмерное сканирование), выбрали доступную для оптического наблюдения артериолу под кожей и повредили эндотелий лазером. Антитела начали присоединяться к растущему тромбу, сделав возможным его наблюдение.

[7]

Классическая постановка эксперимента по свертыванию in vitro заключается в том, что плазма крови (или цельная кровь) смешивается в некоторой емкости с активатором, после чего производится наблюдение за процессом свертывания. По методу наблюдения экспериментальные методики можно разделить на следующие типы:

• наблюдение за самим процессом свертывания;
• наблюдение за изменением концентраций факторов свертывания от времени.

Второй подход дает несравненно больше информации. Теоретически, зная концентрации всех факторов в произвольный момент времени, можно получить полную информацию о системе. На практике исследование даже двух белков одновременно дорого и связано с большими техническими трудностями.

Наконец, свертывание в организме протекает неоднородно. Формирование сгустка запускается на поврежденной стенке, распространяется с участием активированных тромбоцитов в объеме плазмы, останавливается с помощью эндотелия сосудов. Адекватно изучить эти процессы с помощью классических методов невозможно. Вторым важным фактором является наличие потока крови в сосудах.

Осознание этих проблем привело к появлению, начиная с 1970-х годов, разнообразных проточных экспериментальных систем in vitro. Несколько больше времени потребовалось на осознание пространственных аспектов проблемы. Только в 1990-е годы стали появляться методы, учитывающие пространственную неоднородность и диффузию факторов свертывания, и только в последнее десятилетие они стали активно использоваться в научных лабораториях (рис. 5).

Рисунок 5. Пространственный рост фибринового сгустка в норме и патологии. Свертывание в тонком слое плазмы крови активировалось иммобилизованным на стенке тканевым фактором. На фотографиях активатор расположен слева. Серая расширяющаяся полоса — растущий фибриновый сгусток.

Наряду с экспериментальными подходами для исследований гемостаза и тромбоза также используются математические модели (этот метод исследований часто называется in silico [8]). Математическое моделирование в биологии позволяет устанавливать глубокие и сложные взаимосвязи между биологической теорией и опытом. Проведение эксперимента имеет определенные границы и сопряжено с рядом трудностей. Кроме того, некоторые теоретически возможные эксперименты неосуществимы или запредельно дороги вследствие ограничений экспериментальной техники. Моделирование упрощает проведение экспериментов, так как можно заранее подобрать необходимые условия для экспериментов in vitro и in vivo, при которых интересующий эффект будет наблюдаем.

Причины плохой свертываемости крови

Исходя из вышеизложенного, можно назвать основные причины нарушений свертываемости:

• Дефекты сосудистой стенки наследственные (связаны с аномалией коллагена) и приобретенные (иммунные или воспалительные поражения сосудов).
• Патология тромбоцитов. Тромбоцитарная дисфункция вызывает иногда значительное кровотечение. Она включает тромбоцитопении (количественные изменения тромбоцитов) и тромбоцитопатии (изменения качества тромбоцитов). Приобретенные тромбоцитопатии вызываются приемом нестероидных противовоспалительных средств, дипиридамола, антибиотиков, уремией, патологией клапанов сердца, использованием экстракорпорального кровообращения.
• Причиной нарушения свертываемости крови может быть недостаток факторов (их тринадцать) свертывающей системы крови или пониженный синтез одного или нескольких факторов. Протромбин (фактор ІІ) — главный компонент свертывания крови. Является предшественником тромбина и участвует в формировании сгустка (тромба). Фибриноген (фактор I) вырабатывается в печени. В каскаде коагуляции он превращается в фибрин, участвующий в образовании сгустка. О дефиците этого фактора указывалось выше.
• Дефицит фактора XI связан с гемофилией С, фактора VIII с гемофилией A, а фактора IX с гемофилией B. Среди наследственных коагулопатий наиболее часто (в 95 % случаев) встречается дефицит факторов VIII и IX. Дефицит VII, X, V, XI факторов составляет только 1,5 %. Приобретенный дефицит факторов протромбинового комплекса (II, VII, X, V) встречается при заболеваниях печени, желтухе, дисбактериозе, а также при передозировке антагонистами витамина К.
• Причиной кровотечений также может быть повышенный фибринолиз, то есть избыточная фибринолитическая активность. Это может быть наследственный дефицит aльфа2-антиплазмина или повышенное образование активаторов плазминогена и нарушение выведения этих активаторов при заболеваниях печени.

Вопросы и ответы

Можно ли полностью излечиться от гемофилии?

Медикаментозная терапия и манипуляции по переливанию крови или плазмы купируют острые синдромы патологии. Иногда пациентам назначается длительный прием препаратов, подобранных с учетом данных анамнеза. Но полное устранение симптомов гемофилии по-прежнему остается невозможным.

Несет ли гемофилия угрозу жизни ребенка?

При своевременном обращении родителей за медицинской консультацией малыш окажется вне опасности. Быстрая постановка правильного диагноза и начало лечения позволят ребенку не ограничивать себя в двигательной активности и играх.

Может ли мальчик, болеющий гемофилией, передать ее своим сыновьям?

Риск рождения детей с гемофилией от отца, испытывающего проблемы со свертыванием крови, минимален. Заболевание будет унаследовано сыновьями только в том случае, если их мать входит в число носителей измененного гена.

Симптомы

Какой бы ни была причина коагулопатии основным симптомом является кровотечение разной степени выраженности — от небольших синяков до сильных кровотечений во время травм (в том числе и незначительных). Со стороны кожи у больных появляются мелкие петехии, гематомы, синяки в местах инъекций, носовые и десневые, обильные маточные кровотечения у женщин, а также часто желудочно-кишечные кровотечения.

Тромбоцитопатии как врожденные, так и или приобретенные не сопровождаются выраженными геморрагиями. Кровотечение у таких пациентов может развиваться только при операциях, травмах и удалении зубов. Наиболее частые проявления — синяки и периодические носовые и десневые кровотечения.

Тромбоцитопеническая пурпура очень распространённое заболевание, особенно среди женщин 20-30 лет. У больных появляются петехии, кровянистые пузырьки, которые возвышаются над кожей, кровоточивость десен и обильные маточные кровотечения. Заболевание начинается или постепенно или остро с геморрагическим синдромом. По проявлениям бывает два варианта пурпуры: «влажный», когда кровоизлияния сочетаются с кровотечениями и «сухой», если у больного есть только кожные кровоизлияния. Геморрагический синдром на коже отмечается у 100% пациентов.

Количество кровоизлияний может быть единичными и множественными. Для кожного геморрагического синдрома характерно:

• Разные геморрагические высыпания — петехии и крупные кровоизлияния.
• Несоответствие геморрагий степени травмы.
• Спонтанное появление ночью.
• Разный цвет кожных геморрагий в зависимости от давности.
• Безболезненность.
• Асимметрия элементов.
• Кровоизлияния в мягкое небо и миндалины, склеру, глазное дно. Кровоизлияние в склеру иногда предшествует тяжёлому кровоизлиянию в головной мозг, которое возникает быстро и прогрессирует.
• Проявляется головокружением, головной болью, судорогами.

При болезни Виллебранда отмечается склонность к внутрикожным кровоизлияниям, излияниям крови в слизистые и сильные кровотечения после травмы.

Анализы и диагностика

Коагулологический скрининг включает:

• протромбиновый индекс;
• активированное частичное тромбопластиновое время;
• количество фибриногена;
• количество тромбоцитов;
• время кровотечения.

При изолированном удлинении активированного частичного тромбопластинового времени переходят на второй этап обследований:

• делают тест коррекции;
• активность факторов VIII, IX, XI, ХII.

При снижении активности фактора VIII переходят к третьему этапу обследований:

• волчаночный антикоагулянт;
• специфический ингибитор фактора VIII.

У детей

Плохая свертываемость крови у ребенка часто связана с иммунной тромбоцитопенической пурпурой. Острая пурпура развивается в возрасте 2-9 лет. Это иммуно обусловленное заболевание, характеризующееся постоянным (или периодическим) снижением тромбоцитов меньше 100 тысяч. Нарушение у детей возникает через 1-3 недели после вирусной инфекции. Запуститься такая патологическая реактивность может не только под влиянием вирусной инфекции, но и после приёма препаратов, проведения вакцинации, воздействия температур (как низких, так и высоких), оперативных вмешательств или эмоционального перенапряжения. На фоне нормального самочувствия у ребенка появляются петехиальная сыпь (на слизистых и коже), синяки повторяющиеся носовые кровотечения и кровоточивость десен. В тяжелых случаях могут быть кровоизлияния в мозг и желудочные кровотечения. Так как антигены вируса постепенно уходят из крови, у большинства заболевание через 2 месяца самостоятельно проходит.

У ребенка первых месяцев жизни и новорожденных встречается витамин-К-дефицитная коагулопатия. При недостаточности Vit-К снижается активность некоторых факторов: протромбин, проконвертин, фактор Кристмаса и фактор Прауэра. В результате развивается гипокоагуляция, сопровождающаяся геморрагическим синдромом.

Причины дефицита Vit-К у новорожденного:

• прием во время беременности антикоагулянтов;
• антибиотиков;
• противосудорожных препаратов;
• тяжелые поражения печени у беременной и кишечника;
• наличие фетоплацентарной недостаточности;
• гестоз и преэклампсия.

Проявления этой коагулопатии у новорожденных малоспецифичны — кожный синдром, повышенная кровоточивость при заборе крови и кровотечение из пупочной ранки. При недостатке Vit-К длительность кровоточивости и уровень тромбоцитов в пределах нормы. Многие авторы рекомендуют профилактически всем детям сразу после рождения вводить Vit K — 2-3 введения первые 1,5 месяца, а в некоторых случаях еженедельное введение продолжается до 3-х месяцев.

В более позднем возрасте Vit-К-дефицитная коагулопатия обусловлена вскармливанием только грудным молоком. При этом в 78% у детей появляются массивные внутричерепные кровоизлияния. Значительно реже причиной сниженной свертываемости у детей является ДВС-синдром при тяжелом сепсисе, врожденные изменения обмена веществ и наследственные коагулопатии.

Плохая свертываемость крови при беременности

Нормально протекающая беременность всегда сопровождается важными биохимическими изменениями, в том числе и в системе гемостаза. Однако встречаются патологические состояния, приводящие к нарушению свертываемости крови. Коагулопатия беременных, что это? Это патологическое состояние, протекающее с нарушением свёртывания и повышенным риском кровотечений.

Патологическая кровоточивость у беременных может быть обусловлена:

• Врожденными нарушениями в системе свертывания.
• Болезнью Верльгофа.
• Болезнью Мошковица.
• Дефицитом антитромбина, который часто встречается при беременности.
• Преэклампсией.
• Эклампсией.
• ДВС-синдромом, связанном с преэклампсией. На первом этапе возникает внутрисосудистое свертывание крови, а потом происходит истощение свертывающей системы.
• HELLP-синдромом, который тоже связан с преэклампсией (гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов и тромбоцитопению). Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, сочетание тромбоза с кровотечениями.
• HELLP-синдром сочетает триаду проявлений: гемолиз, снижение уровня тромбоцитов и повышение печеночных ферментов. При беременности с тяжелой преэклампсией частота этого синдрома достигает 20%.
• Он развивается при доношенной беременности, преждевременных родах и даже после родов. HELLP-синдром считается подтипом преэклампсии. Диагностические критерии этого синдрома: тромбоциты менее 100×10 в 9/л, трансаминазы выше нормы в 2-3 раза, гемолиз эритроцитов, билирубина более 20,5 мкмоль/л.

У женщин появляется тошнота, отёки и боли в правом подреберье. Беременным с HELLP-синдромом назначают инъекции сульфата магния до родов и после родов в течение двух суток. Трансфузия тромбоцитов показана при тромбоцитах меньше 20×10 в 9/л, если предстоят естественные роды и при тромбоцитах меньше 50×10 в 9/л, если предстоит кесарево сечение. Тромбоконцентрат вводят перед родоразрешением. Кортикостероиды увеличивают уровень тромбоцитов, поэтому их назначение обоснованно. В послеродовом периоде применяется плазмообмен.

При ДВС-синдроме недлительная фаза гиперкоагуляции сменяется гипокоагуляцией. Такие изменения происходят если женщина теряет 15-20% объема крови. При кровотечении производят инфузию тромбоконцентрата.

При кровотечении и, если повышены протромбиновое время и активированное тромбопластиновое время проводится инфузия свежезамороженной плазмы. Если ввести плазму нет возможности, вводят концентраты факторов свертывания. Тяжелая гипофибриногенемия, которая не корректируется переливанием плазмы, тогда переливают криопреципитат. При гиперфибринолизе и кровотечении вводится транексамовая кислота. Гемолитико-уремический синдром у женщин сопровождается тромбоцитопенией, поражением почек и микроангиопатией. Это состояние чаще развивается после родов. Плазмообмен при данной патологии не очень эффективен — женщине требуется гемодиализ.

Гемостаз — процесс, останавливающий кровотечение

Почему сворачивается кровь? Немногие задумываются об этом важнейшем механизме. Разве только порезавшись, иногда вскользь проскакивает мысль: «почему кровь так долго не останавливается?». Основы этого процесса – достаточно сложная тема. Но знать минимум всё же необходимо.

Во многих развитых странах, начиная со школы, проводят занятия, обучающие детей действовать в экстренных ситуациях. К таким ситуациям относятся внезапная остановка сердца, утопление, травмы, которые часто сопровождаются наружным кровотечением. Человеку неподготовленному вид человеческой крови может помешать совершить верные действия. Более того, это может ввести человека в панику, ступор. Терять в таком случае время – непозволительная роскошь. В случае кровотечения из крупных артерий исход может быть определён секундами.

Что происходит в организме при кровотечении?

Физиология гемостаза, процесса, направленного на защиту жизни при кровотечении, сложна. Остаётся только удивляться, насколько продуманно природа создала человека. Механизмы гемостаза запускаются мгновенно, как только произошло повреждение кровеносного сосуда. При повреждении внутреннего слоя сосуда или эндотелия высвобождаются вещества, сигнализирующие о кровотечении. Это — серотонин и тромбоксан. Боль и эти вещества вызывают спазм гладких мышц повреждённого сосуда, что приводит к уменьшению кровотока и кровопотери. Тромбопластин – вещество, также высвобождающееся при травме, вызывает активацию тромбоцитов и каскада реакций, приводящих к образованию тромба. Тромб – сгусток крови, играющий роль «затычки». Он препятствует кровотечению.

Как образуется тромб

Первичный, или сосудисто-тромбоцитарный, гемостаз обусловлен спазмом сосуда и слипанием тромбоцитов. Тромбоциты – мелкие клетки крови, обладающие способностью образовывать комок при активации. Они прилипают к краям области повреждения и друг к другу. При этом тромбоциты являются источником биологически активных веществ, запускающих каскад свёртывающей системы или коагуляционный гемостаз. Под влиянием этих веществ, в результате сложной реакции в месте повреждения, в крови образуются длинные нити из белка – фибрина. Фибрин укрепляет тромбоцитарный сгусток, способствует надёжному перекрытию кровотечения. Фибрин в плазме крови присутствует постоянно, в виде неактивного фибриногена. Особые белки, регулирующие процесс образования фибрина, или факторы свёртывания, также находятся в плазме крови. Вот почему коагуляционный гемостаз также известен как плазменный гемостаз.

Подробная схема гемостаза в специальной литературе занимает не одну страницу. Важно сделать вывод: для быстрой остановки кровотечения нужно создать условия, облегчающие работу системе гемостаза. Например:

• если рана на конечности – использовать жгут, это замедлит или остановит кровообращение и кровотечение;
• рану необходимо сдавить или плотно зажать, чтобы уменьшить просвет сосуда;
• если есть возможность, положить на рану холод (снег, лёд, холодную воду в бутылке), чтобы вызвать спазм сосудов;
• если поранена конечность – высоко поднять её, для замедления кровотока;
• при наложении давящей повязки, закрытия раны бинтом или другим перевязочным материалом, нельзя убирать или менять повязку, даже если кровотечение продолжается. Этим можно разрушить уже образовавшийся, но ещё слабый тромб, кровотечение может усилиться. Следует увеличить давление на рану и использовать больше бинтов, быстрее доставить человека в больницу.

Патологии системы гемостаза

Нарушение гемостаза – серьёзная патология. Существуют заболевания, при которых нарушено образование тромба и (или) возникает опасность неконтролируемого кровотечения. Болезни системы гемостаза:

1. Плазменный гемостаз:

• нарушения синтеза факторов свёртывания VIII и IX(гемофилия);
• болезнь Виллебранда;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания;

2. Тромбоцитарный гемостаз:

• тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов);
• болезнь Верльгофа;
• болезнь Виллебранда (тромбоцитарная форма);
• тромбастении и др. заболевания.

Если у больного с этими заболеваниями возникнет кровотечение, гемостаз не будет запущен должным образом. Большое значение имеют масштабы повреждения. Вопреки распространённому и ошибочному мнению, мелкие порезы и царапины обычно не представляют опасности, но любая патология гемостаза может привести к тяжёлым осложнениям при оперативных вмешательствах, травмах.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у людей, больных гемофилией, – единственный механизм, способный остановить кровотечение.

Оценка состояния системы гемостаза

Исследование гемостаза – обязательный пункт при подготовке к хирургической операции, при беременности и родах. Проводятся различные анализы и тесты. Гемостаз и его состояние можно оценить с помощью специального анализа – коагулограммы или гемостазиограммы. Для проведения анализа необходим забор крови из вены. Исследование проводят ин витро. Гемостаз можно исследовать, сделав следующие анализы:

• время свёртывания крови или ВСК;
• тромбоэластография;
• протромбиновое время;
• протромбиновый тест;
• активированное частичное тромбопластиновое время;
• уровень продуктов деградации фибрина (д-димер, РФМК);
• тромбодинамический тест и др.

По результатам анализов можно оценить состояние всей системы гемостаза в целом, или же отдельно плазменный и тромбоцитарный гемостаз. Анализ на развёрнутый гемостаз проводится при подозрении на коагулопатии (например, гемофилия), для диагностики патологий системы гемостаза, при многих болезнях, сопровождающихся нарушениями системы гемостаза (онкологические заболевания, ишемическая болезнь сердца, неотложные состояния). Лаборатория гемостаза – специальное подразделение при больницах, которое проводит эти сложные анализы.

Для диагностики наследственных патологий с недавних пор начали применять методы молекулярной медицины. Современная наука позволяет заглянуть в гены человека и узнать, какие особенности системы гемостаза он имеет, какие мутации произошли, есть ли болезнь или риск развития нарушений свёртывающей системы. Анализ называется полиморфизм генов гемостаза.

Центр патологии гемостаза — ведущее медицинское учреждение, выполняющее все виды необходимых анализов и оказывающее медицинскую помощь больным с патологией гемостаза. В регионах эту функцию выполняет центр гемостаза. Челябинск, например, на базе городской клинической больницы №11, создал такой центр, который обслуживает весь Южный Урал.

Наследственные болезни системы гемостаза – серьёзная проблема. Гемофилия ежегодно диагностируется у тысяч новорожденных по всему миру. Лечение этих патологий дорогостоящее и требует огромных затрат. Большинство больных не получают должной помощи.

Нарушения гемостаза, возникающие при других болезнях, имеют большое значение при лечении. Например, при атеросклерозе, инфаркте миокарда, инсульте, онкологических болезнях, варикозной болезни вен нижних конечностей.

коагулограмма, гемостаз

Профилактика

Повлиять на врожденные патологии свертывающей системы невозможно, но лица, имеющие такую патологию, могут более тщательно подходить к своему здоровью, выбору профессии и физической активности. Вторичная профилактика включает следующее:

• Избегать физической нагрузки, связанной с возможностью получить ушибы (спортивные состязания, занятия футболом, борьбой, фигурным катанием и прочее).
• Гигиена полости рта, которая помогает снизить потребность в стоматологических процедурах и операциях.
• Нормализовать вес, который дает нагрузку на суставы и повышает риск кровоизлияний в полость сустава.
• Избегать применения медикаментов, которые оказывают влияние на свертываемость. Среди таких препаратов можно назвать ацетилсалициловую кислоту, Клопидогрель, Кофеин, Ибупрофен, Напроксен, нитрофураны, барбитураты, карбенициллин.
• Женщины с врожденными дефицитами факторов должны проконсультироваться и обследоваться у генетика и выяснить риски рождения ребенка с врожденной патологией свертывания крови.

Точно также отсутствует первичная профилактика тромбоцитопенической пурпуры, а вторичная сводится к предупреждению обострений. Больные не должны пребывать на солнце, им противопоказана работа в условиях повышенной температуры (горячий цех, пищевой цех у плиты). Детей освобождают от физкультуры. После каждого случая ОРВИ в обязательном порядке нужно исследовать кровь.

Последствия и осложнения

При коагулопатиях с разной вероятностью и разной выраженностью могут отмечаться следующие осложнения:

• Анемия.
• Гематурия (кровь в моче).
• Обильные и продолжительные месячные.
• Кровоизлияние в мозг.
• Желудочно-кишечные кровотечения.
• Кровоизлияние в структуры глаза, плевриты, сдавление гортани и трахеи гематомами.
• Кровоизлияние в суставы и как следствие этого развитие артритов, артрозов, остеопороза и постгеморрагических бурситов.
• Внутрипозвоночные кровоизлияния.
• В редких случаях смерть при массивных кровотечениях.

Прогноз

Острые формы идиопатической пурпуры проходят течение нескольких месяцев и часто бывает так, что заболевание не рецидивирует. При хронической форме удается вызвать ремиссию, но болезнь часто рецидивирует.

При использовании современных медикаментов и выполнении всех рекомендаций по изменению образа жизни и трудоустройства тромбоцитопеническая пурпура имеет благоприятный прогноз.

Гемофилия без лечения приводит к инвалидности и порой к преждевременной смерти. Отсутствие лечения часто приводит к патологии суставов (гемофилическая артропатия), что требует потом использования костылей и колясок или специального ортопедического лечения. На фоне лечения продолжительность жизни практически не отличается от здоровых лиц.

Список источников

• Фаткуллин И.Ф., Зубаиров Д.М. Наследственные и приобретенные дефекты системы гемостаза в акушерско-гинекологической практике. М., 2002. С. 64.
• Галстян Г.М., Суханова Г. А. Введение в гемостаз, современные препараты крови и их влияние на коагуляцию// Медицинский Совет.2013. с 11-13.
• Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. – М.: Ньюдиамед, 2001. – 296 с.
• Баринов С. В., Долгих В. Т., Медянникова И.В. Гемокоагуляционные нарушения у беременных с гестозом. Журнал акушерства и женских болезней. – 2013; 62 (6): 5–12.
• Дегтярев Д. Н., Карпова А. Л., Мебелова И.И. и др. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению геморрагической болезни новорожденных // Неонатология. 2015. № 2. C. 75–86.

Подведение итогов

В последние годы сложность системы свертывания постепенно становится менее загадочной. Открытие всех существенных компонентов системы, разработка математических моделей и использование новых экспериментальных подходов позволили приоткрыть завесу тайны. Структура каскада свертывания расшифровывается, и сейчас, как мы видели выше, практически для каждой существенной части системы выявлена или предложена роль, которую она играет в регуляции всего процесса.

На рисунке 7 представлена наиболее современная попытка пересмотреть структуру системы свертывания. Это та же схема, что и на рис. 1, где разноцветным затенением выделены части системы, отвечающие за разные задачи, как обсуждалось выше. Не все в этой схеме является надежно установленным. Например, наше теоретическое предсказание, что активация фактора VII фактором Xa позволяет свертыванию пороговым образом отвечать на скорость потока, остается пока еще непроверенным в эксперименте.

Рисунок 7. Модульная структура системы свертывания: роль отдельных реакций свертывания в функционировании системы.

[1]

Вполне возможно, что эта картина еще не вполне полна. Тем не менее, прогресс в этой области в последние годы вселяет надежду, что в обозримом будущем оставшиеся неразгаданные участки на схеме свертывания обретут осмысленную физиологическую функцию. И тогда можно будет говорить о рождении новой концепции свертывания крови, пришедшей на смену старинной каскадной модели, которая верно служила медицине на протяжении многих десятилетий.

Статья написана при участии А.Н. Баландиной и Ф.И. Атауллаханова и была в первоначальном варианте опубликована в «Природе» [10].